El libro se desarrolla en una versión postapocalíptica de la ciudad de Los Ángeles, comprendida entre el año de 1976 y 1979. El protagonista, Robert Neville, ha sobrevivido a una pandemia provocada por una guerra bacteriológica que ha arrasado con todas las personas que había en la Tierra; sin embargo, éstos no están muertos, sino que se han convertido en portadores de una bacteria que produce los clásicos síntomas del vampiro mítico
A lo largo del libro, el aspecto psicológico de Neville es un elemento muy significativo. Su lucha contra la desesperación y la incertidumbre impregna el carácter de la narración. El autor muestra al personaje como un hombre ordinario, pero dañado, que trata de asumir una catástrofe extraordinaria en medio de su soledad.
Gran parte de la historia está dedicada a las luchas de Neville para entender la plaga que ha transformado a toda la humanidad excepto a él, y detalla el progreso de sus descubrimientos.
El clímax de la novela, de un profundo y chocante dramatismo, expresa a la vez un gran pesimismo hacia el porvenir de la especie humana, en consonancia con los contenidos catastróficos (la amenaza nuclear, por ejemplo) presentes en la cinematografía y la literatura de los tiempos de la Guerra Fría, época en que la obra fue escrita. El mensaje profundo de Matheson sugiere un terrible escepticismo darwinista, a través de la comprensión final del solitario protagonista, Neville, de que su momento, y el de toda la raza humana, ha pasado. Los odiosos vampiros que iban a ejecutarlo, éticamente no podían considerarse ni mejores ni peores que él, por tanto, los monstruos que él había exterminado con tanto ahínco no eran en realidad más que entes biológicos normales y corrientes, cuyo único pecado había sido tratar de adaptarse, al igual que él, a las actuales circunstancias, en su natural intento de sobrevivir.
Adaptaciones al cine:
El último hombre sobre la Tierra
En 1964, Vincent Price lo interpretó como el Dr. Robert Morgam. Producción italiana y con el título original de L'ultimo uomo della Terra. El propio Matheson escribió el guión de esta adaptación pero, tras años sin llevarse a la pantalla, se reescribió debido a las presiones de la compañía productora, así que decidió aparecer en los títulos de crédito con el seudónimo de "Logan Swanson".
El último hombre vivo
En 1971, una alejada versión de la novela original apareció con el nombre The Omega Man, titulada al castellano como El último hombre vivo. Está protagonizada por Charlton Heston y Anthony Zerbe. Matheson no tuvo ningún tipo de influencia en este filme; es más, se desviaba completamente de la novela, rechazando los elementos vampíricos, excepto por las criaturas fotosensibles.
Soy leyenda
En los años 90, se especuló sobre una adaptación de Ridley Scott, pero se descartó por lo alto del presupuesto. La película iba a estar protagonizada por Arnold Schwarzenegger. Finalmente se escogió a Will Smith como protagonista de la adaptación de Francis Lawrence. La historia transcurre en Nueva York, a diferencia de la novela original, y se estrenó en diciembre de 2007.
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